Sr. Director:
El hiperinsulinismo congénito (HIC) es la causa más frecuente de hipoglucemia grave, persistente y recurrente en la infancia1-8. Se define por la regulación anómala de la secreción de insulina en presencia de hipoglucemia1,4,5,7,8.
Su incidencia se estima en 1/40.000-50.000 nacidos vivos7. En los países en que la consanguinidad es frecuente, como Arabia Saudí, la incidencia puede aumentar hasta alcanzar una tasa de 1/2.5002-4,7.
El HIC puede estar presente en varios síndromes de sobrecrecimiento (Beckwith-Wiedemann, Perlman, Sotos, Kabuki, Usher, Timoteo, Costello, trisomía 13 o mosaicismo de Turner)7. Engloba un grupo heterogéneo de trastornos con genética e histología diferentes3,7,8. Existen formas de herencia recesiva y dominante. Histológicamente, se produce una proliferación de células β-hipersecretoras de insulina; presenta una forma focal y otra difusa, indistinguibles clínicamente, pero con pronóstico y tratamiento diferentes1,2,5,8.
Exponemos el caso de una recién nacida pretérmino, primera hija de padres sanos no consanguíneos. El embarazo fue controlado, de curso normal, y el parto eutócico, espontáneo, a las 35 semanas de edad gestacional. El test de Apgar fue de 8 y 9, al minuto y 5 minutos, respectivamente. El peso al nacer fue de 2.530 g (p25-50), la longitud de 47 cm (p75-90) y el perímetro craneal de 31,5 cm (p25-50).
A los 30 minutos del nacimiento, coincidiendo con una hipoglucemia severa, presentó cianosis, hipotonía, bradicardia y crisis convulsiva generalizada, que cedió espontáneamente.
En los días siguientes continuaba con una hipoglucemia persistente, precisando elevados aportes de glucosa intravenosa, de hasta 20 mg/kg/min, y alimentación con fórmula suplementada con dextrinomaltosa a débito continuo.
El quinto día de vida los valores de insulina eran de 29 µU/mL y las cifras de péptido C de 5,56 ng/mL (con glucemia de 10 mg/dL), cetonuria negativa y cetonemia de 0,3 mmol/L. El resto de determinaciones analíticas, incluido el amonio y el lactato en sangre, el cortisol y la hormona del crecimiento, fueron normales.
Inicialmente (del 4.º al 7.º día), se administró hidrocortisona a 10 mg/kg, y a partir del 7.º día, al confirmarse el hiperinsulinismo, se inició tratamiento con diazóxido hasta dosis de 20 mg/kg, pero no se apreció mejoría, por lo que tras 12 días de tratamiento se cambió a octreótida (1 µg/kg/6 h), con buena respuesta inicial, lo que permitió disminuir moderadamente el aporte i.v. de glucosa.
En la ecografía transfontanelar realizada a los 5 días se apreciaba una hiperecogenicidad de los surcos aracnoideos y unos menores índices de resistencia.
En el electroencefalograma aparecían signos de afectación cerebral difusa.
El día 22 de vida, a las 72 horas de iniciar el tratamiento con octreótida, la paciente presentó un cuadro de vómitos y abundantes restos biliosos a través de la sonda nasogástrica, abdomen distendido y doloroso a la palpación, con marcada circulación superficial. En la radiografía de abdomen se detectó una neumatosis intestinal con presencia de aire intramural y en el territorio de la porta, compatible con enterocolitis necrosante. Tras la estabilización hemodinámica y la administración de antibioterapia empírica, se realizó una laparotomía urgente, en la que se observaron extensas áreas de necrosis intestinal. A pesar del tratamiento, la evolución fue desfavorable y la paciente falleció a las 48 horas.
Dada la evolución rápida y fatal de esta paciente, no se pudieron realizar pruebas de imagen sobre el páncreas.
Se realizó estudio genético post mortem (para los genes ABCC8 y KCNJ11) utilizando sangre de la muestra del cribado de metabolopatías, con resultado positivo en la paciente y en su padre. Se halló una mutación en el exón 5, en heterocigosis, con cambio de citosina por timina en posición 74(c.742C>T), que conlleva un cambio de arginina por codón de parada en posición 248(p.Arg248*).
En el HIC hay un fallo en la supresión de liberación de insulina por parte de las células β, en situaciones de hipoglucemia, al mantenerse permanentemente cerrados los canales KATP, lo que conlleva la abertura espontánea de los canales de calcio y una liberación inapropiada de insulina para el nivel de glucemia existente5,8.
Se han descrito diversas mutaciones genéticas en las proteínas del receptor de sulfonilurea (SUR1) ligado al canal de potasio (Kir6.2) dependiente de ATP (KATP), en la membrana de las células β-pancreáticas2,4,5,8. Los genes más frecuentemente implicados son el ABCC8, que codifica la proteína SUR1, y el KCNJ11, que codifica la proteína KIR6.2, ambos ubicados en la región 11p15.11-3. Otros genes asociados al HIC son los siguientes: GCK, GLUD1, HADHSC, SCL16A1, HNF4A, HNF1A y UCP22-4.
El HIC de inicio neonatal se manifiesta, en la mitad de los pacientes, en las primeras 72 horas de vida en forma de crisis convulsivas10, como sucedió en este caso.
En el recién nacido, la presencia de temblor, hipotonía, apnea, cianosis, irritabilidad, dificultad en la alimentación, palidez o llanto débil pueden ser un síntoma de hipoglucemia. En el lactante mayor y en la primera infancia suele manifestarse en forma de náuseas, sudoración, palidez, taquicardia y convulsiones2,3,7,10.
Para confirmar el diagnóstico es imprescindible extraer las muestras de sangre en el momento que se constata la hipoglucemia, ya que la mayoría de estos exámenes pierden valor si no se analizan en este contexto10.
Los criterios diagnósticos de HIC son: hipoglucemia hipocetonémica, elevación de insulina y péptido C durante la hipoglucemia, requerimientos elevados de glucosa (>15 mg/kg/min) para alcanzar una glucemia >46 mg/dL, y respuesta glucémica exagerada al glucagón (>30 mg/dL)3-5,7,8.
La forma difusa por alteración de la línea germinal afecta a todo el páncreas, mientras la focal, debida a una pérdida de material del gen SUR1 materno que lleva a una sobreexpresión del paterno, afecta parcialmente a la proliferación anormal de las células pancreáticas2,3,8.
La tomografía por emisión de positrones se utiliza para diferenciar las formas de HIC. La captación de 18F-Dopa aumenta en las células β que producen tasas más altas de insulina, lo que permite localizar y tratar las lesiones focales1,2,5,7.
El tratamiento hay que administrarlo lo más precozmente posible, para evitar secuelas neurológicas irreversibles. Se precisan aportes de glucosa continuos, añadiendo fármacos escalonadamente2-9.
El diazóxido es el fármaco de elección en dosis de 10-15 mg/kg/día, con respuesta en las formas focales y resistencia en las difusas4. En los pacientes no respondedores se han obtenido resultados parciales con octreótida en dosis de 2,5-10 µg/kg/6 h2-5,7. Otros fármacos utilizados son el nifedipino (0,5-2 mg/día) y glucagón (1-20 mg/kg/h), como tratamiento de emergencia2,3,7.
La forma difusa suele ser refractaria al tratamiento, y requiere una pancreatectomía subtotal. En algunas formas focales podría realizarse una pancreatectomía selectiva1,3-5,8,9.
Esta paciente tenía una mutación de sentido erróneo en el exón 5 del gen ABCC8, que se verificó también en su padre. La asociación a una pérdida de material genético (región 11p15) del cromosoma 11 heredado de la madre conlleva la pérdida de los supresores tumorales H19 y p57KIP2, que sólo expresa el cromosoma materno (imprinting genómico)1,2. Esto, junto con la expresión del factor de crecimiento IGF2, que sólo expresa el cromosoma paterno, va a producir la hiperplasia focal1,2. La pérdida del alelo materno de ABCC8, junto con la mutación de ABCC8 en el alelo paterno, conduciría a la pérdida de heterocigosidad responsable del hiperinsulinismo2,3.
Aunque en la enterocolitis necrosante se acepta un mecanismo etiológico multifactorial, esta paciente era prematura tardía y recibió alimentación hiperosmolar. El cuadro se desarrolló durante el tratamiento con octreótida, complicación que ha sido descrita en neonatos tratados con este fármaco10.
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CD_Hiperinsulinismo_congenito.pdf
